枸橼酸他莫昔芬片的制备（一恒BGS-6050使用）

枸橼酸他莫昔芬化学名称为(Z)-2-[4-(1,2-二 苯基-1-丁烯)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐， 属非甾体抗雌性激素类抗肿瘤药物，适用于女性 复发转移乳腺癌的辅助治疗，是高危乳腺癌患者 的首选药物。该药于 1973 年在美国上市，目前 国内申请上市的枸橼酸他莫昔芬片有 13 家。为提 升该药物国产仿制药质量，响应国家药品监督管 理局启动的全面仿制药一致性评价工作，本实验 选用国家药品监督管理局公布的阿斯利康制药公 司(日本)生产的枸橼酸他莫昔芬片(规格：10 mg) 作为参比制剂，参考原研说明书中处方成分，进 一步探索处方比例和制备工艺，并对自制枸橼酸他莫昔芬片的质量进行考察，建立多条溶出曲线 方法测定其溶出度，利用相似因子法(f2)评价自制 枸橼酸他莫昔芬片与参比制剂的相似性。

1 仪器与试剂

UV-1800 型紫外-可见分光光度计(日本岛津 公司)；ZP-5 加强型压片机(上海天峰制药设备有限 公司)；GHL-250 高效湿法混合制粒机(常州佳发制 粒干燥设备有限公司)；YK60 摇摆制粒机(上海天 峰制药设备有限公司)；RC806D 溶出仪(天津市天 大天发科技有限公司)；MB27 水分测定仪(奥豪斯 仪器有限公司)；SY-2D 型片剂四用测定仪(上海黄 海药检仪器有限公司)；ME104 分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；Leader-A1 制水机(上海领 德仪器有限公司)；一恒BGS-6050 真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)。 枸橼酸他莫昔芬(上海复旦复华药业有限公 司，批号：20150215；纯度>99.8%)；一水乳糖(荷 兰 Friesland Campina DMV B.V.)；淀粉(安徽山河 辅料股份有限公司)；硬脂酸镁(湖州展望药业有限 公司)；明胶(河南博洋生物科技有限公司)；交联 羧甲基纤维素钠(安徽山河辅料股份有限公司)；枸 橼酸他莫昔芬片(阿斯利康制药公司，批号：09960， 规格：10 mg)；其他试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 枸橼酸他莫昔芬片的制备工艺

以制备 1 000 片枸橼酸他莫昔芬片为例，采用 湿法制粒压片工艺。以自制枸橼酸他莫昔芬片与 参比制剂在 pH 3.0 溶出介质下的溶出曲线是否具 有相似性(f2 值是否>50)为评价指标。对原研处方 组成进行分析，初步确定乳糖水合物和淀粉为填 充剂，明胶为黏合剂，交联羧甲基纤维素钠为崩 解剂，硬脂酸镁为润滑剂。在此基础上对枸橼酸 他莫昔芬片的处方比例和制备工艺进行考察。具 体制备工艺如下：
①准确称取处方量的原辅料，加入高效湿法 混合制粒机中，搅拌速度为 15 Hz，切割速度为 10 Hz，混合 10 min。
②向湿法制粒机中加入配置好的明胶溶液(搅 拌和切割速度同步骤①)。
③加完黏合剂后调整搅拌速度为 20 Hz，切割 速度为 15 Hz，制软材 3 min，过筛制粒。
④将颗粒置于烘箱中烘干整粒，测定水分含 量合格后，加入硬脂酸镁混合均匀。 ⑤调整压片机的压力和填充参数，将颗粒压 片，制备 3 批以上。 采用上述制备方法对枸橼酸他莫昔芬片的处 方工艺条件进行筛选。

2.2 处方工艺筛选

2.2.1 填充剂比例

本处方的填充剂为乳糖水合 物和淀粉，考察了乳糖水合物和淀粉的比例分别 为 1∶1，2∶1，3∶1 时的情况。

2.2.2 黏合剂浓度

明胶做黏合剂时，常用的浓 度为 2%~10%，考察了明胶浆浓度分别为 2%，6%， 10%时的情况。

2.2.3 崩解剂用量

交联羧甲基纤维素钠做崩解剂时常用量为 0.5%~5%，在湿法制粒中常用量为 3.0%。考察了交联羧甲基纤维素钠的用量百分比 分别为 3%，5%，8%时的情况。

2.2.4 润滑剂用量

硬脂酸镁是湿法制粒中常用 的润滑剂，考察了硬脂酸镁的用量百分比分别为 1%，2%和 3%时的情况。

2.2.5 颗粒大小

考察了过筛制粒时筛网目数分 别为 16，20，24 目时的情况。

2.2.6 水分含量

在 60 ℃下考察了烘干后颗粒的 水分含量分别为 0~3%，3%~5%，5%~8%时的情况。

2.3 自制片的质量评价

制备过程中颗粒休止角、原料药晶型、片质 量差异、硬度、崩解时限、含量和溶出度是评价 药品质量的重要依据。其中，药物溶出度的测定 对药物的质量评价和开发至关重要。

2.3.1 颗粒休止角

对随机抽取的 3 批颗粒的休 止角进行测定，实验选用 8 cm 的培养皿作为底盘， 采用注入法将颗粒通过漏斗下落堆积到培养皿 上，当培养皿四周堆满时，测量颗粒最顶端到低 端的高度，并计算颗粒休止角。

2.3.2 自制片中原料药的晶型

中国药典 2015 年 版规定枸橼酸他莫昔芬原料药的晶型应与《药品 红外光谱图集》中一致。本实验采用红外光谱法 确定原料药的晶型与其一致，并测定自制片中枸 橼酸他莫昔芬的晶型，将其与原料药的红外图谱 进行对比。

2.3.3 片质量差异

依据中国药典 2015 年版规 定，如若药品片质量<0.30 g，其片质量差异应控 制在±7.5%以下。枸橼酸他莫昔芬片质量约 0.180 g，片质量差异应<±7.5%才能符合要求。本实验对 随机抽取的 3 批自制片的片质量差异进行测定， 每批分别测定 20 片，计算其片质量差异。

2.3.4 硬度范围

本实验对随机抽取的 3 批自制片 的硬度进行测定，每批测定 12 片，计算其硬度范围。

2.3.5 崩解时限

依据中国药典 2015 年版崩解时 限检查法(通则 0921)，本实验对随机抽取的 3 批自 制片的崩解时限进行测定，每批测定 6 片，计算 其平均崩解时限的值。

2.3.6 含量和含量均匀性

依据中国药典 2015 年 版中枸橼酸他莫昔芬片剂含量均匀度检查法(通 则 0941)，采用紫外-可见分光光度法对随机抽取的 3 批自制片的含量和含量均匀性进行测定。

2.3.7 溶出度

本实验建立了多条溶出曲线测定的方法评价自制片与参比制剂之间的差异，具有 快速简便和结果准确可靠等优点。以 900 mL 的 pH 1.2、pH 3.0、pH 6.8 和水溶液为溶出介质，在 浆法和 50 r·min-1 转速的条件下进行。将溶出液过 0.45 μm 水系滤膜，在 275 nm 波长处测定吸光度 (A)，采用对照品法计算各时间点的累积溶出度。 根据 4 种介质中溶出曲线的特点，分别选择在开 始的时间点、特殊拐点、最高溶出点等具有代表 性的取样时间点计算 f2 值。 采用紫外-可见分光光度法对上述溶出方法进 行验证，分别配置不同浓度的标准溶液测定其线 性、回收率和仪器精密度，并对其供试品和对照 品的稳定性进行测定。

3 结果

最终确定的制备工 艺为表中第 12 组处方：乳糖水合物与淀粉(3∶1， 82%)、交联羧甲基纤维素钠(3%)、主药(10.5%)置 于高效混合湿法制粒机中混合均匀后，向其中加入 10%的明胶溶液，过 20 目筛制粒，烘干至颗粒水分 含量在 3%~5%之间即可，再加入硬脂酸镁(2%)混 合均匀后，调整压片机压力和填充参数进行压片。本实验制备的颗粒休止角<30o ， 颗粒流动性较好，符合中国药典 2015 年版要求。自制片中枸橼酸 他莫昔芬的晶型仍为 B 型，与原料药和中国药典2015 年版中规定的晶型相同，采用湿法制粒压片 工艺不会对片剂中主药的晶型产生影响。枸橼酸他莫昔芬浓度在 1.0~12.0 µg·mL1 时，吸光度(A)与浓度(C)之间线 性范围良好。回收率的 RSD 值均<2%，符合要求。 仪器精密度实验测得 4 组实验的 RSD 值分别为 0.67%、0.34%、0.79%、0.92%，表明仪器精密度 良好。供试品溶液在 pH 1.2、pH 3.0 和水溶液下 在 24 h 内均稳定，而 pH 6.8 溶液下不稳定需取出 后立即测定。对照品溶液在 pH 1.2、pH 3.0 和水 溶液下在 6 d 内均稳定，而 pH 6.8 溶液极不稳定， 需现用现配。

4 讨论

据报道，目前国内上市的枸橼酸他莫 昔芬仿制药均符合中国药典 2015 年版中质量标准 的规定，但在质量上与原研参比仍存在一定差别。 由于枸橼酸他莫昔芬属于 BCS I 类药物，口服固 体制剂的生物等效性与体外溶出有一定的相关 性，为保证临床用药的安全有效，测定多条溶出 曲线对枸橼酸他莫昔芬片的质量评价至关重要。 本制备方法筛选的处方辅料常见，制备工艺 简单，湿法制粒可实现，为制药企业开展枸橼酸 他莫昔芬仿制药一致性评价工作提供参考，为后 期进行生物等效性实验奠定基础。放大实验以及 片剂的稳定性考察还在研究中，后期工作会进一 步考察。


 

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